特发性肺纤维化 ( idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 病势进展快、恶性程度高,属呼吸系统难治 性疾病,临床主要表现为进行性呼吸困难、刺激性 干咳 [1 ] 。中医药对于特发性肺纤维化的治疗进行 了很多有益探索,但尚未形成标准的诊疗方案,故 探究其作用机制对明确中医药对特发性纤维化的治 疗具有重要意义。有学者认为,特发性肺纤维化是 烟尘、细菌等致病因素,引起肺泡炎症,气管、毛 细血管、小动脉病理改变及肺间质改变,其过程与 中医邪入络脉,影响脏腑的功能具有高度相似性, 故将其归属于络病,从络论之 [2 ] 。我们基于 “肺 虚络瘀”病机观,提出 “通络补络”为治疗特发 性肺纤维化的基本大法,临床疗效显著 [3 -4 ] 。本文 就通络补络法扭转特发性肺纤维化肺虚络病机的 现代医学基础,分析如下。

1 特发性肺纤维化 “肺虚络瘀”病机

结合络病理论和肺络的生理病理特点我们认 为,特发性肺纤维化的核心病机为肺虚络瘀。所谓 肺虚,是指在特发性肺纤维化发生发展过程中,先 后或兼夹出现的肺肾阴虚、肺胃阴虚肺脾气虚、 肺络亏虚的病机总括。所谓络瘀,是指在肺虚的基 础上,阴虚火热,煎熬津血,为痰为瘀; 或气虚阳 虚,血运无力,津失气化布散,亦为痰成瘀。痰瘀 互结,引起肺之气机升降失常,久则血行迟滞、络 脉失养、痰瘀互结阻于肺络。因此,特发性肺纤维 化乃以本虚标实为病性纲领,其中以肺气亏虚、肺 络不荣为本; 痰瘀阻络、热痰瘀毒互结为标。

2 特发性肺纤维化病理机制

特发性肺纤维化的病理机制并未完全统一,现 在普遍认为与以下机制有关。

2. 1 转化生长因子 β 1 ( TGF- β 1 ) 介导的 Smads 信 号传导通路

TGF- β 1 由肺组织中肺泡巨噬细胞、肺泡上皮 细胞、成纤维细胞、成肌纤维细胞等产生,在特发 性肺纤维化病理进程中发挥着重要作用,一方面通 过影响免疫炎性反应 Th1/Th2 型细胞因子失衡等 病理环节的关键分子,介导 Smads 信号传导通路, 促进成纤维细胞灶形成和细胞外基质 ( ECM) 沉 积,加速特发性肺纤维化进展 [5 ] ; 另一方面可诱 导血小板衍生生长因子 ( PDGF) 增殖而募集巨噬 细胞、成纤维细胞,诱导前胶原 mRNA 产生,诱 导基质金属蛋白酶 ( MMP) 合成而使胶原产生增 加、降解减少,从而加重上皮细胞损伤、诱导上皮 细胞凋亡 [6 ] 。

2. 2 氧化应激

氧化应激是指机体内高活性物质产生过多,或 者与其相对应的清除功能过度减弱,导致体内氧化/ 抗氧化失衡的一种状态。研究证实,在博霉素诱 导特发性肺纤维化病理过程中存在着氧化/抗氧化 平衡失调,在特发性肺纤维化模型中观察到还原型 谷胱甘肽 ( GSH) 产生减少,而氧化物活性氧( ROS) 的产生增多,氧化物不仅可直接损伤细胞 和组织,而且能调节一系列炎症性细胞因子的产生 和释放,诱导炎症反应 [7 ] 。研究发现,大剂量应 用 N- 乙半胱氨酸 ( NAC) 可以纠正肺脏中 GSH 缺乏,改善肺脏的氧化还原状态,减轻氧自由基引 起的肺损伤,延缓特发性肺纤维化的进程 [8 ] 。因 此,氧化应激可引起肺组织中 ROS 等物质增多, 刺激细胞因子的释放,引发炎症反应,使成纤维化 细胞增生,最终导致特发性肺纤维化的发生

2. 3 细胞凋亡

细胞凋亡是一种在某些特异性基因调控系统 下,细胞积极、主动的程序性死亡形式,是促进正 常组织形成和发育的机体维持平衡、保持健康的重 要机制。目前认为,成纤维细胞增生或凋亡不足是 特发性肺纤维化形成机制中的重要环节,而肺凋亡 细胞清除机制障碍则可诱导肺部炎症及纤维化的发 生,在特发性肺纤维化细胞凋亡转导通路的研究方 面,则主要集中在 Fas/FasL 介导的外源性死亡受 体通路/细胞膜通路及 B 淋巴细胞瘤 2 ( Bcl- 2) 介 导的内源性线粒体通路两方面。Fas/FasL 介导的外 源性死亡受体通路,主要是通过激活由半胱氨酸蛋 白激 酶 组 成 的 蛋 白 系 统,即 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 ( caspase) 系统,启动凋亡过程 [9 ] 。Bcl- 2 介导的 内源性线粒体通路,主要通过与 P53 结合,通过 Bax 多聚化,致线粒体通透性改变,释放各种促凋 亡因子 [10 ] 。肺泡或细支气管上皮细胞凋亡是特发 性肺纤维化形成的主要原因,而成纤维细胞增生或 凋亡不足则是形成机制中的重要环节。

3 特发性肺纤维化的中西医病理分期

特发性肺纤维化的病理变化以全肺弥散性胶原 纤维增生,肺泡壁增厚,支气管、毛细血管周围的 弹力纤维和胶原纤维增生,同时伴有大量炎性细胞 浸润为主。这种肺泡炎症、支气管、毛细血管、小 动脉病理改变,同中医邪入络脉、影响脏腑功能相 一致,故可将特发性肺纤维化归属于络病范畴 [11 ] 。 根据 “肺虚络瘀”病机观,探讨特发性肺纤维化 的病理生理格局如下。

3. 1 特发性肺纤维化早期

早期因肺气亏虚、肺阴不足,导致痰瘀互结, 阻络道,而肺气虚无力抗邪外出,邪内居而不 出,易损络气,则反复感受外邪,导致肺络气机不 利。现代医学病理表现 [12 ] 以肺泡炎症为主,肺泡 上皮细胞增生、肺泡腔内透明膜形成、肺间质广泛 水肿、纤维母细胞增生,肺泡间隔显著增宽。《中医基础理论》

3. 2 特发性肺纤维化慢性迁延期

慢性迁延期以肺络不通、络脉受损为主,肺中 气机失调,血滞为瘀,气滞为痰,痰瘀交阻,进而 郁久化热,灼伤肺阴,耗伤肺气,肺焦叶举,肺络 损伤,迫血外溢,络中阴、血、气皆亏损。此期肺 泡炎逐渐减弱,成纤维细胞异常增殖,且凋亡抵 抗,细胞外基质大量分泌,逐渐向特发性肺纤维化 晚期演变 [13 ] 。

3. 3 特发性肺纤维化晚期

晚期病程迁延日久,痰瘀之邪互结损伤络脉, 络瘀加重,肺气越虚则抗邪越无力,邪居络中,久 而难出,加重络瘀。痰瘀化热,热灼阴津,络道枯 涩,络血亏虚,不荣于表面,则面色苍白,毛发枯 槁。久而不愈,肺气虚寒,不能输布津液、温通经 络,久之累及心、脾、肾之阳气,即阴损及阳,阴 阳并损,络阳虚损,而致水湿泛溢、寒凝血瘀,肺 络阻。此期肺泡上皮细胞增生,肺泡壁增厚,毛 细血管被纤维组织所侵蚀和破坏,数量减少,细支 气管扩张,肺脏呈囊性改变,成纤维细胞灶大量形 成,细胞外基质过度沉积,肺泡数量明显减少,肺 泡重构,肺间质增厚 [14 ] 。

4 通络补络法扭转特发性肺纤维化肺虚络病机 的现代医学基础

临证指南医案》曰 : “大凡络虚,通补最 宜 ” ; “络以通为用” ,即当以通补入络,补其虚, 通其利,络和则病安 。 “络以通为用” ,祛除络病 之因以通利络脉,补虚荣养以恢复气血流畅,皆可 调整络病的病理状态,达到 “通”之目的 [15 ] 。基 于特发性肺纤维化 “肺虚络瘀”病机观,提出 “通络补络法”为其治疗大法,结合从络论治特发 性肺纤维化的现代研究,推测通络补络法扭转特发 性肺纤维化肺虚络病机的作用机制可能与调节 TGF- β 1 /Smads 介导的信号传导通络、调控细胞凋 亡、抗氧化应激相关。

4. 1 通络补络法扭转 TGF- β 1 /Smads 介导的信号 传导通络

庞立健 [16 ] 总结历代医家对肺痿病机认识, 结合络病理论和肺络的生理特性和生理功能,拟具 有通络补络作用的参龙煎剂,研究证实,参龙煎剂 可减轻肺组织的炎症和纤维化程度,抑制 TGF- β 1 蛋白和 mRNA 高表达,提示补络通络对特发性肺 纤维化有较好治疗作用,其作用机制可能与调节TGF- β 1 /smads 介导的信号传导通路相关。闫琴 等 [17 ] 认为,TGF- β 1 作为最重要的促肺间质纤维化 发展的细胞因子,并依赖于 Smad 蛋白的信号转导 及调控,研究证实,扶正剔邪搜络方通过调控 Smad3、Smad4 信号蛋白低表达,Smad7 信号蛋白 高表达,进一步抑制 TGF- β 1 的促肺纤维化作用, 从而延缓特发性肺纤维化的发展进程。

4. 2 通络补络法调控细胞凋亡

吴甜甜等 [18 ] 自拟益肺消癥方以益肺气、消络 瘀,研究提示减轻内质网应激、减少细胞凋亡是补 肾益肺消癥方延缓肺纤维化的作用机制之一。黄穗 山 [19 ] 研究发现,益气通络解毒汤能有效抑制博 霉素诱导的特发性肺纤维化的纤维化期进行性发 展,其机制可能是阻断了纤维蛋白沉积,并反馈性 地上调整合素,进而抑制胶原的分泌、促进间质细 胞凋亡,避免肺上皮细胞损伤。细胞外基质是存在 于肺上皮或内皮细胞下层、结缔组织细胞周围的动 态网状结构,促进纤维与细胞之间的粘连,并将经 血液运输而来的氧、营养物质、激素等渗透到组织 液,使组织和细胞排出的废物和二氧化碳进入血 液,故认为细胞外基质构成的网络同络脉系统一样 是物质交换的场所 [20 ] 。臧金萍 [21 ] 研究显示,特发 性肺纤维化患者存在肺泡型细胞损伤及凋亡,具有 益气血通络效果的茂丹颗粒剂通过抑制 FasL、 半胱氨酸蛋白酶 3 ( caspase- 3) 的活性,进而减轻 肺泡上皮细胞凋亡,达到治疗特发性肺纤维化的 效果。

4. 3 通络补络法抗细胞氧化应激

曹振华 [22 ] 研究发现,通络化纤颗粒能延缓特 发性肺纤维化进程,其作用机制可能是提高肺组织 中 GSH 含量,降低脂质过氧化产物含量,清除体 内氧自由基,从而减轻炎症反应。张伟等 [23 ] 通过 检测造模后肺组织中血清超氧化物歧化酶 ( SOD) 、 GSH 的活性并观察光镜下肺组织的病理变化,探 讨清金益肺汤对特发性肺纤维化病程中氧化/抗氧 化失衡的调节作用,结果证实,实验组大肺组织 在炎症侵润、肺毛细血管充血以及成纤维细胞形成 三方面均优于对照组,其作用机制为降低 SOD、 GSH 的肺内含量,纠正氧化/抗氧化失衡。黄霞 等 [24 ] 使用血府逐瘀汤消散络脉中瘀滞,证实其可 以通过降低 SOD 含量,提高丙二醛、透明质酸含 量,减少弹性蛋白含量,增加肺组织羟脯氨酸和胶 原蛋白含量,说明氧化应激与特发性肺纤维化的发 生发展密切相关。

5 小结

特发性肺纤维化是一种慢性迁徙、进展性疾 病,从本虚标实的角度分析,肺气虚损,络脉亏 虚,机体无力驱除毒邪,痰瘀互结于络脉,造成络 脉瘀阻,故以 “肺虚”为本 ,“络瘀”为标,治疗 当以 “通络补络法”为基本治疗大法。结合现代 中医药从络论治特发性肺纤维化的研究进展,提示 通络补络法通过调节 TGF- β 1 介导的传导通路的失 衡、抗肺泡上皮细胞过度凋亡、抗氧化应激损伤三 方面延缓特发性肺纤维化的发展进程。

来源:中医杂志 作者:刘妍彤 吕晓东 庞立健 刘创 刘勇明

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