幽门螺杆菌与胃癌的关系

自从1983年幽门螺杆菌（Hp）被分离培养成功以来，其与胃部疾患的关系已引起人们广泛的关注。目前普遍认为，Hp是慢性胃炎的病原菌，在消化性溃汤的发生和复发中可能起重要作用，但是否与胃癌有关尚有争议。本文就Hp与胃癌关系的研究现状作一综述。

  1Hp与胃癌有关的证据

近来，越来越多的研究表明Hp感染可能与胃癌的发生有关。①流行病学调查表明，胃癌高发区Hp感染率显着高于胃癌低发区，且获得感染的年龄也较早。胃癌死亡率与Hp感染率有显着的地域相关性。②前瞻性研究表明，Hp阳性者在随访的1a～24a间，患胃癌的危险性较Hp阴性者增加3倍以上。有人估计，约35%～55%的胃癌可能与Hp感染有关。③在社会经济状况较低的人群中，有着较高的Hp感染率，同时也发现胃癌危险性增加，两者似乎有相同的社会经济背景。有人认为，世界范围内胃癌发病率的下降，至少部分与社会经济条件改善，Hp感染率下降有关。④有研究表明，儿童时期居住过分拥挤与成年后胃癌危险性增加有关。据推测可能是在居住稠密的人群，Hp更易于传播，从而增加了患胃癌的危险性。⑤Hp阳性患者胃粘膜肠上皮化生发生率显著高于Hp阴性患者。特别是Ⅱ型和Ⅲ型肠上皮化生在Hp阳性者显著高于Hp阴性者，说明Hp可能对肠化生的形成有促进作用。⑥临床研究表明，胃癌患者Hp感染显著高于正常对照组及其它肿瘤患者（如食道癌、肺癌、结肠癌等）。Hp感染率与肿组织学类型、分化程度及肿瘤部位也有关系；肠型胃癌高于弥漫型胃癌，分化好者高于分化差者。Hp与胃窦癌有相关性，而与贲门癌无相关性，这与Hp多寄居于胃窦部相一致。

  2Hp的致癌机理

假如Hp在胃癌发生中起作用，那么一个很重要的问题是：它是如何发挥作用的。综合有关文献，Hp可能通过下述机理引起细胞癌变：①研究表明，细胞增殖加速是人类细胞癌变的普遍机理。Hp引起的炎症损伤，使细胞更新加快，从而增加了DNA损伤的危险性。有丝分裂期的细胞较静止期细胞更易于受外源性或内源性致突/癌物作用而发生转化。②Hp感染时，炎症区自由基、超氧化物生成增加，可引起细胞过氧化损伤，而诱发细胞癌变。自由基具有强大的破坏作用，可使核酸主链断裂，碱基降解和氢键破坏，脂质过氧化物的分解产物丙二醛可引起蛋白质分子内和分子间交联并导致DNA断裂，在体内有直接的致癌或促癌作用。同时，Hp感染可使胃液内抗坏血酸浓度降低，减弱了抵抗DNA过氧化损伤的防御机制。③Hp本身也可能产生致突、致癌物质，直接作用于感染部位，引起细胞恶变。不少研究发现，Hp可产生细胞毒素。初步鉴定表明，它是一种Mr约992001的大分子蛋白质，对热不稳定（70°C，30min可灭活），对胰蛋白酶和蛋白酶K敏感，酶活性可被50%饱和硫酸铵沉淀，不能通过99200分子孔径的超滤膜，对多种体外培养细胞有致空泡作用。最近来自美国的一项研究表明，在新奥尔良胃癌高发区黑人居民中，Hp产毒株高达83%，而其它地区报道一般只有30%～55%。更重要的是慢性萎缩性胃炎和肠化生患者其Hp产毒株所占的百分比显著高于弥漫性胃炎。；因此，Hp毒素在胃癌发生中的作用，值得进一步研究。④Hp感染时，胃窦部炎症粘膜的增殖区内，表皮生长因子浓度显著高于非炎症区粘膜，同时发现表皮生长因子的表达与粘膜内淋巴细胞有关，而与中性白细胞无关。由于表皮生长因子对胃有潜在致癌作用，因此推测Hp可能通过诱导胃粘膜表皮生长因子过度表达而引起胃粘膜细胞癌变。

已有足够的病理学和流行病学证据表明胃癌的发生是一个多病因、多阶段的连续过程。从慢性胃炎、经过萎缩性胃炎、肠上皮化生和不典型增生，最后发展为胃癌一般需十几年，甚至几十年时间。在这漫长的演变过程中，各种致病因子可能单独或协同作用于不同的阶段，而最终引起细胞癌变。一般认为Hp感染主要作用于起始阶段，而起到一个“启动子”作用。但也有人认为，Hp感染不仅可使萎缩和肠化生提前出现，而且也可加速肠化生的发展，起“促进剂”的作用。

Hp感染可引起胃酸分泌减少，胃腔内pH值升高。这种胃内环境的改变，有利于胃内其它细菌的生长并促进N-亚硝基化合物的合成。另外，Hp为硝酸盐还原酶阴性菌，已证明也有催化N-亚硝基化合物合成的作用。因此，Hp在人类是否参与胃内N-亚硝基化合物的合成及其机制值得进一步探讨。

Hp感染引起的胃粘膜屏障的破坏，增加了其它损伤因子对胃粘膜的损伤作用。Hp与胆汁酸的相互作用已有报道。一方面Hp可使胆汁酸去酰胺化，形成较多的有毒性的次级胆汁酸-石胆酸和脱氧胆酸；另一方面，胆汁酸对Hp又有抑制作用，胆汁返流可抑制Hp的定植和生长。Dixon等则认为，Hp感染和胆汁返流应被看作两个独立的引起肠化生的危险因素，而两者可能起协同作用：已受Hp损伤的上皮更易受胆汁返流的侵蚀，在再生过程中也更可能被肠型细胞所取代。

Hp感染和胃癌发生是否有相同的遗传学基础尚不清楚。家庭调查表明，Hp有家庭内聚集现象，对胃癌家族的调查也发现其子女中Hp感染率较高。一方面说明Hp可能在家庭内通过密切接触人-人传播，另一方面也可能与遗传因素有关。某种遗传机理可能使Hp和胃癌的易感性同时增加。

  3 问题及展望

虽然临床及流行病学调查表明Hp与胃癌有关，但尚无直接证据表明两者的因果关系。还有许多问题尚不清楚：正常人群有相当高的Hp阳性率，但患胃癌者毕竟是少数，而相当部分的胃癌并无Hp感染。已知Hp与十二指肠溃疡也有密切关系，在某些地区的人群（如非洲）有着较高的Hp感染率，但胃癌发病率却相对较低。虽有几项研究表明Hp感染与胃癌危险性增加有关，但其相对危险度和机会比却较低，远不如乙肝病毒与肝癌。萎缩和肠化生也可发生于无Hp感染的胃粘膜。因此，Hp既不是唯一的，也不是必需的致癌因子，在胃癌发生中可能只起到辅助致癌作用。“消除Hp，即可使60%胃癌免于发病”的预测未免过于乐观。

尽管如此，Hp的发现毕竟给胃癌病因学的研究开辟了新的途径，为胃癌的一级预防增加了新的内容。在美国已开始了胃癌高发区的Hp干预性治疗，这项前瞻性研究定将给Hp与胃癌关系提供更有力的证据。国内也应尽快开始这方面的工作。尽快建立Hp诱发或促发胃癌的动物模型也势在必行。由于Hp既易诊断，又可治疗，研究Hp与胃癌的关系无疑将有着光明的前景。