幽门螺杆菌与胃癌的流行病学关系及致癌机制

自从1983年Warren和Marshall报道在慢性活动性胃炎患者的胃窦粘膜活检标本中分离培养出幽门螺杆菌（Hp）以来，引起了国内外学者的高度重视，为此已进行了大量的研究，并多次召开了国际性学术研讨会。目前对其已进行了分型、流行病学、动物模型、致病机理、治疗、疫苗研制等多层次、多方位的研究，获得了大量的临床资料。现已确定Hp是慢性胃炎，特别是慢性萎缩性胃炎和消化性溃疡的主要致病因素之一，并认为Hp感染和胃癌有一定的关系。近年来，大量有关Hp感染与胃癌的流行病学调查资料显示，胃癌亦是一种Hp相关性疾病。认为Hp是胃癌的启动病因之一。本文就Hp与胃癌的流行病学关系及致病机制作一简述。

  1 Hp与胃癌的流行病学关系

Hp与胃癌的关系已引起国内外学者的广泛关注，认为Hp是胃癌发生的重要始发因素，亦是胃癌病因学中的一个新的危险因素。欧洲胃肠病专家研究组对13国17地区人群随机的多中心流行病学研究，有选择性地反映全球胃癌的发生率。通过检测HpIgG阳性血清和累积率，统计胃癌发病率和死亡率的回归系数为2.68(P=0.001)和1.79（P=0.002）。结论是：Hp感染人群胃癌发生的危险性是无Hp感染人群的6倍。国内对Hp感染血清回顾性调查，发现Hp阳性者发生胃癌的危险性是阴性者的8倍。对胃癌高、低发区人群中Hp感染率的调查，证实Hp感染率与胃癌死亡率成正相关。张锦坤有PRC法检测胃癌21例，肠腺化生19例，不典型增生17例，浅表性胃炎4例和正常对照组29例胃粘膜中的Hp及C-Ha-ras癌基因突变，ras-P21表达和细胞内DNA含量的测定。发现病变组织Hp检出率为68.9%，其中胃癌57.1%,肠腺化生76.5%,不典型增生79.0%,浅表性胃炎50%,而正常对照组为27.6%(P＜0.001)。癌基因突变组的Hp阳性率（71.4%）高于无突变组（68.5%）；ras基因产物P21蛋白表达在Hp阳性组高于阴性组（P＜0.01）；细胞内DNA含量及S期细胞Hp感染组均明显高于未感染组（P＜0.01）。提示Hp可能有致癌基因突变作用。吴艳环等采用酶免疫吸附试验（ELISA）法对148例胃癌患者和对照组148例的血清Hp抗体进行检测，得到了与上述不同的结果。检测结果显示，胃癌组Hp感染率与对照组无差异，胃癌组为71.62%，对照组为68.91%。感染率在60岁以上年龄段明显高于60岁以下年龄段。认为Hp感染与胃癌致病关系不象其与慢性胃炎和消化性溃疡之间那么密切。这说明目前的Hp感染与胃癌的流行病学关系尚未统一，可能存在着区域差异。

Hp的传播途径。就目前的研究资料显示，比较公认的有以下几个途径；①粪—口传播。随着新技术在Hp研究中应用，使提出已久的粪—口传播理论得到了证实。应用敏感的PCR技术已经在胃Hp阳性患者牙斑和粪便中发现了HpDNA。杨海涛在瑞士选用敏感的PCR引物，在几乎所有的牙斑标本中都检到了Hp。最近也有人从Hp感染者粪便中培养出了Hp，支持了Hp的粪—口传播理论。来自上海的市民和郊区农民Hp感染情况的调查表明，农村Hp感染明显高于城市。也说明了Hp粪—口传播的可能性。②人—人传播。梁冠峰等用ELISA技术检测血中Hp抗体的方法，发现父母Hp抗体阳性的22个家庭102名成员中Hp抗体阳性率达76.5%，而父母阴性的24个家庭113名成员中Hp抗体阳性率仅为9.7%，两者相差非常显著，且前一组的抗体水平也显著高于后一组。从而表明了Hp感染存在家庭内聚集现象，提示了人—人传播的可能性。③口—口传播，国内学者用巢式PCR在唾液中和牙斑中检出Hp。加拿大，美国、英国的学者亦分别从人的牙斑，唾液和粪便中培养出了Hp。证明了口—口传播途径的可能性。共用碗、筷、水杯和接吻等都会导致Hp感染。④经水源传播。美国Westblom从秘鲁利马采集污水样本40份，应用PRC技术发现了3份水样Hp。Hp在污水中的存在，提示了Hp有可能经水源传播。总之，Hp感染与社会因素、经济因素、环境因素和遗传因素有关，具有多途径传播的特点。

  2Hp致癌机制

众所周知，胃癌的发生是多因素所致，Hp并非是胃癌的特异病因，而只是其发病多因素中的一个，且只有长期的慢性感染才会使发生胃癌的危险增加。Forman发现胃癌组抗HpIgG平均滴度为mg/l，对照组为3.6mg/l，两者相关非常显着。Nomnra提出抗体滴度越高，发生胃癌的OR值越大，提示Hp感染与胃癌之间存在量关系。目前还没有发现Hp产生致癌物直接损伤上皮细胞基因，提示Hp的致癌作用是间接作用。Hp相关性胃炎可触发胃粘膜发生一系列变化，进而促进胃癌的发生。目前认为胃粘膜发生癌变的过程如下：正常胃粘膜→慢性活动性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→不典型增生→癌变，Hp与其中每一步骤均有关联。国内于军等发现Hp感染与胃癌发生之间的演变顺序如下：Hp感染→持续炎症→胃粘膜上皮增殖修复→癌基因及／或抗癌基因突变→上皮癌变。Hp的致癌机制可能有以下几个方面：①细菌产生的氨、乙醛、蛋白水解酶、脂肪分解酶及各种毒素，能促进肿瘤的形成和生长。在胃癌高危人群中Hp能产生形成空泡的细胞毒素；②Hp对胃粘膜的化学和物理特性起不到影响，使胃粘膜对致癌因素较为敏感。Hp能长期抑制胃粘膜分泌维生素C，使胃内亚硝基化合物的形成增加；③Hp相关性胃炎时，炎症细胞释放的细胞激动素及其它生物介质促进炎症粘膜上皮细胞的过度增生和分化，使正常粘膜细胞向化生转变。④长期慢性的Hp感染导致增生性上皮细胞的基因损害，粒细胞及巨噬细胞释放的自由基，活化氧代谢物，保护性维生素C和自由基清剂缺乏也加重了这种损害。⑤Hp感染可诱导有丝分裂，提供内源性突变原。Hp通过错误复制内源性炎症相关突变原和外源性饮食突变源，引起细胞增生而增加DNA损伤的危险。如感染的时间越长，修复又不当，恶变的可能就越大。

以上的说法虽不能解释所有的现象，但对将来的进一步研究是一种启示。最终明确Hp感染与胃癌发生之间的关系，有待以后研究。