精准医学的发展
1. 精准医学的兴起 1953年， James D.Watson和 Francis Crick首次发现DNA双螺旋结构 [1] 。 2003年， 由美国、 英国、 法国、 德国、 日本和中国6个国家共同完成对 人类基因组DNA的30亿个碱基对的序列草图绘制 [2] 。 2011年， 由美国科学院、 美国工程院和美国国立卫生 研究院及美国科学委员会等部门共同发表的《迈向 精准医学： 建立生物医学与疾病新分类学的知识网 络》 中， 对 “精准医学” 进行详细的阐述。 2015年1月， 奥巴马在国情咨文中提出推动 “精准医学计划” ， 计划在2016年投入2.15亿美元 [3] 。 在我国， 2015年3 月， 科技部宣布启动中国的精准医学计划， 2016年度 启动精准医学重点项目61个。 精准医学被列为我国 “十三五” 重大科技专项计划和健康保障发展问题 研究。
2. 精准医学的内容 精准医学并不是对每个个 体制定一套治疗方案。 奥巴马的 “精准医学计划” ， 内容包括启动百万人基因组计划， 资助癌症的基因 组研究， 建立评估基因检测的新方法， 制定相关的 标准和政策保护数据安全， 推动公立和私立医疗机 构合作。 美国国立卫生研究院Francis S Collins院长 在《新英格兰杂志》上对精准医学的定义： 在个体 基因特征为基础， 结合环境、 生活方式找到对疾病 进行干预和治疗的最佳方法， 并向临床实践提供科 学依据 [3-4] 。 因此， “精准医学” 包括狭义和广义上 的定义， 狭义的精准医学， 即是个体治疗， 以基因 组学为基础， 对大样本的人群及特定疾病进行生物 学的分析筛查， 精确寻找疾病的病因和治疗靶点， 以实现对疾病和特定亚群进行个性化治疗医学研 究 [5] ； 广义的 “精准医学” ， 不仅利用基因组学技术， 是基于大样本生物学信息库、 多种组学技术、 大数 据分析技术的， 还应涵盖最先进的技术， 实现精准 的疾病分类和精准诊断， 制定个性化的预防及治疗 方案。
精准医学是一种颠覆性的医学新模式， 它具体 实施是一项庞大的系统工程 [6] 。 主要包括以下几方 面： ①精准化基因生物和临床信息数据库。 大样本的 基因生物、 临床信息库是精准医学的研究基础。 基于 符合精准医学标准的大型队列研究和样本收集， 收 集人群的多种组学（基因组、 蛋白组、 代谢组、 表型 组等） 、 临床资料数据， 以及其他环境、 经济、 社会因 素等， 构建疾病综合信息网络。 如， 英国2013年实施 的 “十万人基因组计划” [7] 、 美国疾病控制与预防中 心2015年启动的 “公共卫生基因组学知识库” 建设， 目的就是构建基因组的科学数据库。 在我国， 首都医 科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队建立的脑 血管病及神经系统疾病的临床资料和生物信息库， 北京协和医院、 天津市肿瘤医院等也相继建立精准 生物数据库。 ②多种组学研究。 综合性、 多层次的 组学研究是精准医学的研究核心。 积极推动新型基 因测序技术和包括结构基因组学、 功能基因组学、 药物基因组学、 表型组学、 代谢组学、 表观基因组学 以及蛋白组学等多种组学的发展， 研究疾病的病因 病机， 最终实现药物精准治靶点治疗。 如， 复旦大学 承担的 “人类表型组计划” ， 在分子、 细胞、 组织不 同水平收集患者信息， 同疾病表型分析， 确定组学- 临床表型联系。 还有人类单倍体型图计划 （Hap Map 计划） 、 千人基因组计划以及ENCODE计划 [8] 等诸多 国际合作基础计划， 推动多组学的发展。 ③精准医 学的应用转化。 由基础研究向临床应用转化是最终 目的和关键环节。 通过高质量前瞻性大型队列研究 和生物数据库的建立， 寻找疾病新的生物标志物， 建立组学-表型数据的联系， 实现药物靶向治疗； 利 用先进诊断设备、 大数据诊疗系统实现精准诊断、 亚型人群精准用药， 疾病高风险因素人群的筛查和 预防。 如， 在肿瘤的精准治疗研究中， 靶向药物吉非 替尼、 埃罗替尼等EGFR抑制剂在EGFR基因突变型 的非小细胞肺癌（NSCLC）靶向特异性治疗中效果 明确。
精准医学时代癫痫研究
癫痫是一种大脑神经元异常放电， 引起短暂中 枢神经系统功能失常的慢性脑部疾病。 全球共有癫 痫患者约为3 000万， 每年新发患者约为210万 [9] 。 我 国至少有900万癫痫患者 [10] 。 癫痫其病因、 病机复 杂、 危害大， 治疗手段局限， 更需要个体化、 精准化 治疗 ， 目前精准医学研究主要包括以下几个方面。
1. 癫痫生物和临床信息数据库的构建 生物和 临床信息数据库的构建是基础。 通过高质量的符合 精准医学标准的前瞻性大型队列研究和对多种组 学、 临床资料数据及环境、 经济、 社会因素等多层次 的数据收集， 建立共享数据平台， 挖掘寻找遗传基 因谱， 寻找癫痫新的生物标志物， 建立癫痫组学-表 型数据的联系， 实现药物靶向治疗， 高风险因素人群 的筛查和预防。 2016年， 由复旦大学、 北京大学等10 家单位联合启动癫痫精准医学数据库， 计划记录2万 例癫痫患者数据库， 绘制我国癫痫疾病突变谱， 研 究新的靶向药物。 英国 “十万人基因组计划” [7] 、 美国 “公共卫生基因组学知识库” 、 Hap Map计划、 千人基 因组计划以及 ENCODE计划 [8] 等诸多基础计划， 也包 括癫痫的生物学数据库建立。
2. 癫痫基因组学研究 基因组学是精准医学的 核心。 癫痫遗传方式的复杂多变性， 迄今为止已发现 了70余个相关候选基因与癫痫相关 [11-20] ， 包括与编 码离子通道蛋白、 配体门控及相关调节因子、 膜蛋白 或参与信号转导的酶和细胞因子。 如基因多态性研 究方面良性家族性新生儿痉挛， 其基因变异点最初 定位于20号染色体长臂上， 后在8号染色体上发现变 异位。 近期研究发现， 两个电压门控钾通道蛋白的基 因突变位点KCNQ2（20q13.3） 、 KCNQ3（8q24） 。 又 如特发性全面发作癫痫患者， 携带KCNJ10 Cys271 等 位基因者的易感性明显低于野生型KCNJ10 Arg271 等位基因纯合子基因者 [12] 。 抗癫痫药物代谢同样与 基因相关 [16] 。 日本有研究证实， CYP2C19基因缺陷 者服用苯妥英钠后最大催化速度（V max ） 比正常人低 14%， 而且CYP2C9和CYP2C19酶都有缺陷者代谢能 力更低 [17-18] 。 苯巴比妥的主要代谢酶是CYP2C19、 CYP2C9和CYP2E1， 卡马西平的代谢酶CYP3A4均 与基因差异相关 [19-20] 。 而对于耐药性研究方面， Sisodiya S M等 [13] 研究发现， 欧洲高加索人群中在 P-gp编码基因ABCB1 rs1045642位点上CC基因型 显著多于TT基因型。 Zimprich发现耐药性癫痫患者 ABCB1基因rs1128503、 rs2032582、 rs1045642 3个 SNP位点存在连锁不平衡 [14] 。
3. 癫痫诊疗技术的发展 通过精准数据库和多 组学研究， 筛选潜在的癫痫治疗靶点， 予以靶向精准 用药， 以提高治疗效率， 降低治疗成本。 同时新型脑 电信号技术、 功能成像技术、 神经导航系统、 神经调 控等新技术不断应用与临床精准诊断、 治疗。 如， 德 国BrainLab术中神经导航系统， 利用高精度核磁扫描 图像， 将大脑的核团、 血管结构、 特别是神经纤维传 导束与病灶的结构关系清晰三维展示， 实现 “实时精 确融合” ， 精确定位。
4. 精准医学模式下中医药防治癫痫研究 中医 药精准治疗癫痫有多组分、 多靶点、 多层次的作用 机制。 大量研究证实， 中药单体及中药复方通过调控 基因表达， 控制癫痫发作 [21-24] 。 方永奇等 [21] 、 朱晓琴 等 [22] 发现， β-细辛醚、 川芎嗪等能抑制c-fos的表达， 具有抗癫痫放电作用。 黄志凌等 [23] 发现， 姜黄素能 抑制诱导基因p53表达， 从而在癫痫持续状态后发挥 神经元保护作用。 在多耐药蛋白表达方面， 中药也发 挥重要作用。 如， 谢炜等 [25] 发现柴胡皂苷a（SSa）能 减轻难治性癫痫大鼠的癫痫发作级别且抑制多药耐 药蛋白 （P-GP） 的表达； 史国军 [26] 发现， 柴胡舒肝散 可抑制多药耐药蛋白P-GP、 MRP1及上游基因mRNA 表达。
中医药在精准医学时代可大有做为， 前景广阔。 中医的 “辨证论治” “同病异治” “异病同治” 理念与 精准医学的 “亚型人群分组” “靶向给药” 要求不谋 而合 [27-28] 。 中医药的精准医疗建设， 目前主要包括以 下几个方面： ①中医信息库： 通过建立标准电子病历 系统， 收集、 分析和整合不同群体健康及患者人群的 病、 证、 症要素， 构建中医精准症素信息数据库 [29] 。 ②多组学研究： 利用表观基因组、 蛋白质组、 代谢组 等多种组学研究， 探究 “分子-细胞-基因-疾病-证 候” 机制， 研究 “中药（组分）-非靶标基因-症候” 相关性； 用网络药理学的方法筛选有效的药物或方 剂； 结合现代医学体系， 实现精准的病证分类和诊 断， 制定个性化的诊疗方案 [27] 。 ③中医成果转化： 加 强对重大疑难疾病、 常见病、 多发病、 慢性病和传染 病的中医药防治研究； 包括继承、 整理和挖掘中医 药古籍； 推动 “医研企” 协同创新， 推动卫生与健康 科技成果的开放共享。 实现精准的诊断、 多靶点、 多 途径精准治疗及预防， 在中医药基础理论的指导下 ， 以期推动中医药精准医疗的发展。
结语
精准医学最终目是针对患者实际情况的个体化 医疗， 实现患者获益最大化。 但是目前精准医学尚不 完善， 疾病的发病和治疗并非为基因所单独决定的， 还受环境、 社会、 经济因素影响； 在实验技术方面， 如何保障检测的准确性和可重复性； 如何筛选并选 择可用于疾病发生、 复发、 治疗的靶分子群也是关键 难题。 但目前精准医学仍处在起步阶段， 要实现精准 诊断和精准治疗， 还有很长一段路要走。 随着医学的 进步， 精准医学模式的发展， 最终会找到治疗癫痫的 最佳手段。
来源：中华中医药杂志 作者：张林 钟艳 全淑林 刘叶辉 石学慧 李振光 王净净
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