第167节　免疫系统生物学

免疫系统的功能是抵御外界入侵。微生物(细菌病毒或微生物)、癌细胞、移植组织或器官都被免疫系统认为是异己而需机体抵御。

尽管免疫系统复杂，但基本结构很简单：识别敌人，组织武装和攻击。欲知此结构如何工作，就需要了解免疫系统的解剖和组成部分。

了解免疫系统

抗体 B淋巴细胞产生的一种蛋白质，可与特异的抗原反应；也称作免疫球蛋白。

抗原 任何能够刺激免疫反应的分子。

细胞 最小的组织活单位。由细胞膜包绕，内含细胞核和细胞浆。细胞核主要成分为DNA，胞浆内含有行使细胞功能的细胞器。

趋化 吸引和募集细胞向浓度更高的化学基质区域移动的过程。

补体 辅助攻击抗原的一组蛋白质。

细胞因子 由免疫系统细胞分泌的可溶性蛋白质，充当调节免疫反应的信使。

胞噬作用 细胞吞噬(消化)特定抗原的过程。

组织相容性 文字上意思指相容性组织。用于确定一个移植组织或器官(如骨髓或肾移植)能否被受者所接受。组织相容性由主要组织相容性复合物决定。

人类白细胞抗原(HLA) 即人类主要组织相容性复合物。

免疫反应 免疫系统的细胞或抗体，通过补体对抗原产生的反应。

免疫球蛋白 即抗体。

白介素 影响多种细胞的一种细胞因子。

白细胞 淋巴细胞、中性粒细胞，以及其他白细胞。

淋巴细胞 淋巴系统的主要细胞，可进一步分为B淋巴细胞(产生抗体)和T淋巴细胞(辅助机体识别异己)。

巨噬细胞 一种大细胞，可吞噬(消化)被免疫系统靶定破坏的微生物。

主要组织相容性复合物(MHC) 帮助识别异己的一组重要分子。

分子 由一组原子化合而成的一种单一的化学物质。

自然杀伤细胞 一种能杀伤特定微生物和癌细胞的淋巴细胞。

中性粒细胞 一种能消化抗原和其他物质的大白细胞。

肽 两个或更多的氨基酸化合成的单个分子。

蛋白质 大量氨基酸连接成链即为蛋白质。蛋白质是一种多肽。

受体 存在于细胞表面或胞浆内的一种分子，可与另一分子像锁与钥匙一样相配。

  解剖

免疫系统由淋巴管维持循环，淋巴管分布到除脑以外的机体每个器官。淋巴管内充满白色、粘稠的淋巴液，其中富含脂肪和白细胞。

沿淋巴管有一些特殊区域：淋巴结、扁桃体、骨髓、脾、肝、肺、小肠，淋巴细胞在此得到募集、动员并分配到免疫反应的部位。这种精巧的系统保证了免疫反应及时迅速。当一个指尖大的伤口或感染引起肘部淋巴结长大，或咽喉部感染引起颏下淋巴结肿大时，我们就可以看到这个系统在起作用。淋巴管引流感染到最近的区域，在此组织免疫反应，这样淋巴结便肿大了。

  免疫系统的组成

免疫系统包括细胞和可溶性基质。主要细胞为白细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等。可溶性基质像血浆一样不在细胞内(见第152节)。主要可溶性基质是抗体、补体蛋白质和细胞因子。一些可溶性基质作为信使攻击或激活其他细胞。主要组织相容性复合物是免疫系统的核心，帮助识别异己。

巨噬细胞

巨噬细胞是能消化微生物抗原和其他物质的大的白细胞。抗原是能刺激免疫反应的物质。细菌、病毒、蛋白质、软骨、癌细胞和毒素都可充当抗原。

巨噬细胞胞浆内含有颗粒，它是由被包被在膜内的几种化学物质和酶组成。这些物质使巨噬细胞具备消化或破坏微生物的作用。

巨噬细胞在血液中不能查见，但它们存在于血流进入器官的入口处或机体与外界的交界处。例如，在外部空气进入肺的部位和肝细胞与血管连接处都可发现巨噬细胞。血液中相似的细胞称为单核细胞。

中性粒细胞

中性粒细胞是类似于巨噬细胞的大的白细胞，可以消化微生物和其他抗原，含有破坏抗原的酶颗粒。然而，其区别在于它存在于血循环中，并需要特异刺激才能从血液进入组织。

淋巴系统：防御感染

淋巴系统是由淋巴管连接淋巴结形成的网络结构。淋巴结是由淋巴细胞紧紧包裹的筛孔组织。淋巴细胞的筛孔过滤、攻击和破坏引起感染的有害微生物。淋巴结常常在淋巴管分支的部位集结，如颈部、腋窝和腹股沟。

淋巴液是沿淋巴管流动的富含白细胞的液体。淋巴液可以协助水、蛋白质和其他物质从机体组织向血液回流。所有应被阻止的物质至少要在淋巴液流经一个淋巴结和淋巴细胞滤过筛时才能被吸收。

其他器官和组织、胸腺、肝、脾、阑尾、骨髓以及小的淋巴组织如咽喉部的扁桃体、小肠的派伊尔(Peyer)结也是淋巴系统的一部分。它们也帮助机体防御感染。

巨噬细胞与中性粒细胞常在一起起作用：巨噬细胞启动免疫反应，传递信号来动员中性粒细胞到“出事现场”参与反应。当中性粒细胞被活化时，就能消化入侵者。中性粒细胞的聚集以及杀伤和消化微生物便引起脓液形成。

某些防御感染的白细胞

淋巴细胞

淋巴细胞是淋巴系统的主要细胞，较巨噬细胞和中性粒细胞小。中性粒细胞存活不超过7～10天，而淋巴细胞能存活几年甚至几十年。淋巴细胞主要分为三类：

·B淋巴细胞 由骨髓干细胞衍生，成熟后成为浆细胞，可分泌抗体。

·T淋巴细胞 当干细胞由骨髓转移至胸腺时形成，并在那里分化和成熟。T淋巴细胞在胸腺中学习识别异己。成熟的T淋巴细胞离开胸腺进入淋巴系统，对免疫系统起监控作用。

·自然杀伤细胞

比T和B细胞略大，因能杀伤特定的微生物和癌细胞而得名。“自然”是指它们一旦形成就能杀伤各种靶细胞。而不像B和T淋巴细胞需要成熟和教育过程。自然杀伤细胞也产生一些调节T、B淋巴细胞和巨噬细胞功能的细胞因子和信使物质。

抗体

抗体的基本Y型结构

所有抗体分子都有一个基本的Y型结构。在该结构中不同的片段由二硫键结合形成。抗体分子分为可变区和恒定区。可变区决定抗体所结合的抗原。恒定区决定抗原的类型：lgG、lgM、lgD、lgE或lgA。

B淋巴细胞受抗原刺激成熟并产生抗体。抗体是蛋白质，它们与刺激其产生的抗原相互作用。抗体也称为免疫球蛋白。

每个抗体分子都有一个与特异性抗原结合的独特部分和决定抗体类型的结构。抗体有五类：IgM，IgG，IgA，IgE，IgD。

·IgM 是最初暴露于抗原产生的抗体。例如，当一个小孩首次接种破伤风疫苗时，抗破伤风抗体IgM在10～14天内产生(初次抗体反应)。IgM富含于血液中，但在正常器官或组织中没有。

·IgG 是抗体最主要的类型，在再次暴露于抗原后产生。例如，小孩接受第二次破伤风增强剂后5～7天产生IgG抗体。这种二次抗体反应较初次反应快而且充分。IgG在血液和组织中均存在，它是唯一可透过胎盘由母体传递给胎儿的抗体。母亲的IgG保护胎儿和新生儿，直到婴儿的免疫系统能够自己产生抗体为止。

·IgA 是防御微生物通过粘膜(包括鼻、眼、肺和小肠粘膜)侵入机体的重要抗体。IgA可在血液和胃肠道、鼻、眼、肺的分泌物以及乳汁中查见。

·IgE 是引起急性过敏反应的抗体，因此，IgE好像是唯一弊大于利的抗体。然而，它对抵抗寄生虫感染有重要作用，例如，发展中国家常见的河盲症和血吸虫病。

·IgD 在循环血液中含量很小，其功能尚不清楚。

补体系统

补体系统包括18个以上的蛋白质，这些蛋白质通过一个激活另一个的级联方式起作用。补体系统可由两条不同途径激活：一条称为旁路途径，由特定的微生物产物或抗原激活。另一条称为经典途径，由特异性抗原抗体结合的免疫复合物激活。补体系统可直接或与免疫系统其他成分联合破坏外来物质。

细胞因子

细胞因子是免疫系统的信使，它们是在对刺激作出反应时由免疫系统的细胞分泌。它们放大(或帮助)免疫系统的某些方面，抑制另一些方面。很多细胞因子已被识别，它们的名单在不断增加。

注射某些细胞因子可治疗某种疾病。例如，干扰素α对治疗某些特定的癌症有效，如毛细胞白血病。干扰素β对治疗多发性硬化有益。第三种细胞因子，白介素2(IL-2)对治疗恶性黑素瘤和肾癌有益，但有副作用。粒细胞集落刺激因子，刺激产生中性粒细胞，可用于因化疗而白细胞下降的癌症病人。

主要组织相容性复合物

一个人所有的细胞表面均有自己特定的分子，这些分子称为主要组织相容性复合物分子。通过主要相容性复合物，机体可识别异己，任何表达相同主要组织相容性复合物分子的细胞都被认同；反之则被排斥。

主要组织相容性复合物分子(MHC分子)(也叫人类白细胞抗原或HLA)有两种主要类型：Ⅰ类和Ⅱ类。MHC-Ⅰ类存在于除红细胞外的所有细胞，MHC-Ⅱ类仅存在于巨噬细胞和B淋巴细胞以及被抗原刺激的T淋巴细胞。每个人的Ⅰ类和Ⅱ类主要组织相容性复合物分子都是特定的。同卵双胎有相同的主要组织相容性复合物分子，然而，异卵双胎有相同分子的机率较小(1/4)，非同胞的机率则非常小。

免疫系统的细胞在胸腺中学会识别异己。当胎儿免疫系统开始发育时，干细胞移至胸腺，在此分化和发展成T淋巴细胞。任何与胸腺主要组织相容性复合物反应的T淋巴细胞均被清除。相反，能耐受和学会与之协作的T淋巴细胞则成熟后离开胸腺。

结果便是成熟的T淋巴细胞能耐受身体自身的细胞和器官，并能在机体需要防卫时，与机体其他细胞协同作用。如果T淋巴细胞不能耐受机体自身主要组织相容性复合物分子，它们可能攻击机体。有时，T淋巴细胞失去了识别异己的能力，导致发生自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮或多发性硬化症。

  免疫和免疫反应

免疫系统包含复杂的检测和平衡网络，分为初级和获得性免疫两类。

初级免疫是与生俱来的。免疫系统中初级免疫的组成包括巨噬细胞、中性粒细胞和补体。它们对所有外来物都有相似的反应，识别抗原，在人与人之间也无不同。

获得性免疫，顾名思义是后天获得的。出生时，人的免疫系统还未接触外部世界并开始发育它的记忆库。免疫系统学习对遇到的每一种新抗原反应。获得性免疫对人一生中遇到的抗原是特异性的。特异性免疫的特点是其学习、适应和记忆的能力。

免疫系统对所遇到的每种抗原均有记忆，无论是通过肺(呼吸)、肠(食物)，或是皮肤而来的抗原。由于淋巴细胞的长寿使这种可能性存在。淋巴细胞再次遇到抗原时，它们对这种抗原产生快速、充分的特异性反应。这就是为什么人不会患两次天花或麻疹，以及接种疫苗为什么能成功预防疾病的原因。例如，要预防脊髓灰质炎，可用较弱的脊髓灰质炎病毒制成的疫苗接种。若此人以后再暴露于该病毒时，免疫系统查找记忆库，发现了该病毒的蓝图，并很快激活相应的防御机制。结果在病毒增殖和侵入神经系统之前特异性抗体便把它中和、清除了。

初级免疫和获得性免疫并非互不相关。每个系统直接或通过细胞因子(信使)相互作用、相互影响，很少一个刺激只激活一个单一的反应。几个反应同时发生时，其中一些可协同作用，偶尔可相互冲突。然而，所有的反应都围绕三个基本原则：识别、动员和攻击。

【识别】

在免疫系统对一种抗原产生反应之前，它必须能够识别该抗原。这需通过抗原递呈过程来完成。巨噬细胞是主要抗原递呈细胞，其他细胞如B淋巴细胞等也可递呈抗原。

抗原递呈细胞把抗原消化成小片段。这些片段被主要组织相容性复合物分子包被，分散在细胞膜表面。然后有抗原片段的主要组织相容性复合物部位与称为T细胞受体的T淋巴细胞表面的特殊分子相结合。T细胞受体与主要组织相容性复合物上片断的配合与钥匙和锁的匹配相似。

T淋巴细胞有两种主要亚基，分别与两类主要组织相容性复合物结合。具有CD8分子的亚基与MHC-Ⅰ类分子结合，具有CD4分子的亚基与MHC-Ⅱ类分子相结合。

T淋巴细胞如何识别抗原

T淋巴细胞是免疫监控系统的一部分。它们帮助识别异己的抗原。抗原必须被递呈给淋巴细胞才能被识别，这里给出示意图。

1．机体循环中的抗原有一个T淋巴细胞不能识别的结构。

2．抗原递呈细胞(如巨噬细胞)吞噬抗原。

3．抗原递呈细胞中的酶将抗原破坏成碎片。

4．一些抗原碎片与主要组织相容性复合物连接并散在分布于细胞膜表面。

5．T细胞受体识别抗原碎片连接的主要组织相容性复合物，并与之结合。

【动员】

一旦抗原被抗原递呈细胞和T淋巴细胞识别，免疫系统便开始一系列动员工作。抗原递呈细胞消化抗原，释放细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)或白细胞介素-12(IL-12)等。它们再作用于其他特定细胞。IL-1动员其他T淋巴细胞：IL-12使自然杀伤细胞更活跃，并分泌干扰素：IL-8像灯塔指引中性粒细胞到捕获抗原地点。这种吸引和募集细胞的过程称为趋化。

T淋巴细胞通过T细胞受体被激活时，产生几种细胞因子来协助募集其他淋巴细胞，这样就放大了免疫反应。细胞因子也可激活非特异性免疫防御。因此，细胞因子是初级免疫与获得性免疫之间的桥梁。

【攻击】

一旦免疫系统识别出入侵的微生物，就会消灭并清除它，这种功能是由巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞来完成。

如果不能完全清除入侵者，特殊细胞便构成壁垒，监禁入侵者，这种监禁壁垒称为肉芽肿。结核是一个感染不能被完全清除的例子；引起结核的细菌被包围在肉芽肿中。大多数暴露于结核菌的健康人不会被感染，但有些细菌长期存活，常在肺内，由肉芽肿包围。如果免疫系统减弱(甚至在50～60年后)，监禁壁垒瓦解，引起结核的细菌就开始繁殖。

机体防御各种入侵者的方式是不同的。细胞外微生物相对容易防御；免疫系统动员防御机制加强巨噬细胞和其他细胞对它们的消化。免疫系统消除它们的方式由入侵者是否有包膜(它们有一厚的包膜围绕)来决定。对在胞内存活并有功能的入侵者(细胞内微生物)所用的攻击方式是完全不同的。

有包膜的细胞外微生物

有些细菌在它们的细胞壁外有一层包膜，以防止巨噬细胞识别。最常见的例子是可引起链球菌咽炎的链球菌。免疫反应是使B淋巴细胞产生抗体对抗包膜。抗体也可中和某些细菌产生的毒素。

抗体一旦产生，便立即附着于包膜。这种细菌-抗体单位称为一个免疫复合物。免疫复合物又连接到巨噬细胞的受体上。这种连接促进巨噬细胞消化细菌。免疫复合物也可激活补体级联，这样使巨噬细胞识别和消化免疫复合物更容易。

无包膜的细胞外微生物

有些细菌仅有一层细胞壁，没有包膜。最常见的例子是可引起食物中毒和尿路感染的埃希大肠杆菌。当无包膜的胞外细菌侵入体后，巨噬细胞、自然杀伤细胞、细胞因子和补体级联立即进入活化状态。

巨噬细胞有识别无包膜细菌表面分子的感受器。这些分子和感受器相配合时，巨噬细胞就开始吞噬细菌，此过程称为吞噬作用。吞噬作用刺激巨噬细胞释放可吸引中性粒细胞的细胞因子，然后中性粒细胞就吞噬和杀死细菌。有些由巨噬细胞释放的细胞因子可激活自然杀伤细胞，它们可直接杀死某些细菌或协助中性粒细胞和巨噬细胞更有效地消灭细菌。

无包膜细菌也可激活补体级联。补体可辅助破坏细菌，并释放作为吸引中性粒细胞信号的产物，使中性粒细胞杀死剩余的细菌。

细胞内微生物

某些微生物，如结核菌，在细胞内能很好地存活。它们没有特殊的抵御消化的能力，必须进入细胞才能存活。当它们被巨噬细胞摄入时，这些微生物在细胞内形成称为吞噬小体或吞噬溶酶体的保护结构。这种囊泡可与胞浆内的其他囊泡融合，如与含有MHC-Ⅱ类分子的小囊整合。

这些小囊在整合时，MHC可能粘附一些细菌的片段。当这些MHC-Ⅱ类分子转运到细胞膜表面时，已含有外来物的肽段。这种含有肽段的MHC就能被T淋巴细胞识别。T淋巴细胞通过释放细胞因子对抗原片段作出反应，细胞因子也激活巨噬细胞。这种作用导致在细胞内产生新的化学物质，这些化学物质使巨噬细胞在胞内杀死微生物。

有些细胞因子促进抗体产生。抗体有助于防御胞外微生物的进攻，但它们对胞内感染无能为力。

病毒是另一种必须进入细胞内才能生存的微生物，但病毒不是以形成吞噬小体处理，而是被称为蛋白酶体的特殊结构处理。蛋白酶体使病毒分解成多肽片段，再将它转运到称为粗面内质网的结构，这是细胞制造蛋白质的加工厂。MHC-Ⅰ类分子也是在粗面内质网内装配。当MHC-Ⅰ类分子装配时，它可能与病毒的肽段结合并一起转运到细胞膜表面。

某种T淋巴细胞可以识别含有病毒肽段的MHC-Ⅰ类分子，并同它结合。连接完成时，通过细胞膜发出信号激活抗原特异性T淋巴细胞，它们大部分发育成杀伤T细胞。与自然杀伤细胞不同的是，杀伤T细胞只能杀伤被激活它的特异性病毒所感染的细胞。例如，杀伤T细胞可以杀伤流感病毒。为什么大多数人患流感需要7～10天才能恢复?其原因就在于机体需要这么长的时间才能启动杀死流感病毒的杀伤T细胞。

  自身免疫反应

有时免疫系统功能异常，将机体自身组织识别为异己而进行攻击，引起自身免疫反应。自身免疫反应可通过几种途径触发：

·正常情况下机体中严格限制在某一特定部位(与免疫系统隔离)的物质(隐蔽抗原)释放出来进入全身循环。例如，眼球房液正常情况下局限在眼球内，当眼外伤时房液进入血液，免疫系统就会对它产生反应。

·正常机体的物质发生改变，如病毒、药物、日光或射线都能改变蛋白质结构，使它看起来像异己物质。

·免疫系统在对身体自身物质相似的外来物质发生反应时，错误地把自体物质当成外来物质攻击。

·控制抗体产生的细胞出现某些功能异常，例如，癌性B淋巴细胞可产生攻击红细胞的异常抗体。

自身免疫反应的结果是多种多样的。发热最常见。许多组织被破坏，如血管、软骨和皮肤。最终，任何器官都可能被免疫系统攻击，包括肾、肺、心脏和脑。引起的炎症和组织损害可导致肾衰竭、呼吸疾病、心脏功能异常、疼痛、畸形、谵妄和死亡。

许多疾病几乎都有某种自身免疫的病因，包括系统性红斑狼疮、重症肌无力、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、天疱疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征和恶性贫血。