1 脓毒症心肌损伤的表现
脓毒症引起心肌功能的抑制主要以心脏收缩 和舒张功能损害，以心脏扩大、左室射血分数下 降、对容量负荷收缩反应性的降低、收缩峰值压 力/收缩末期容积比值下降为主要特征 ［6 ］ 。左右心 室功能方面: 外周血管阻力降低，导致左室后负 荷降低。同时左室射血分数下降，左室舒张末期 容积降低 ［7 ］ 。左室舒张功能障碍或左心室顺应性 下降严重影响了心室的扩张以及对液体复苏后需 要上升的每搏量，从而导致肺水肿的发生以及肺 动脉高压 ［8 ］ ，右室后负荷因急性肺损伤导致肺血 管阻力增加。心脏超声(UCG)被认为是评估脓毒 症心肌抑制的金标准 ［9 ］ 。脓毒症患者，若超声示 心脏功能下降和(或) 室壁水肿，左室射血分数 (LVEF) 小于 0. 50，则称为脓毒症心肌抑制 ［10 ］ 。 心肌抑制可分为轻度(0. 4≤LVEF ＜ 0. 5)、中度 (0. 3≤LVEF ＜0. 4)、重度(LVEF ＜0. 3)不同程度。 然而，LVEF 反应的是左室后负荷以及左室收缩力 之间的匹配关系，左室功能受抑可被降低的后负 荷所掩盖，而表现为正常的左室功能 ［11 ］ 。
2 脓毒症心肌损伤的标志
2. 1 血液标志物检测
临床中常用的标志物有肌酸肌酶(CK)、B 型 利钠肽(BNP)、肌酸激酶同工酶(CK- MB)、肌钙 蛋白 I(cTn- I) 以及心脏型脂肪酸结合蛋白 (H- FABP)等。CK- MB 能较早期反映心肌的损伤，但 其敏感性和特异度均较差。cTn- I 是横纹肌上的结 构蛋白，其相对分子质量较小，在心肌细胞质中 呈游离状态 ［12 ］ 。cTn- I 不能穿透完整心肌细胞膜， 因此在健康人血内 cTn- I 几乎无法检测到。一旦心 肌细胞受损时，cTn- I 可在 5 ～8 h 增高，12 ～24 h 可达顶峰，并能维持 7 ～10 d，具有足够的时间诊 断窗。因此，cTn- I 是目前诊断心肌损伤的高敏感 和高特异性的生化标志物 ［13 ］ 。临床上联合应用 CK- MB 和 cTn- I 可以更好地评估心肌损伤程度。随 着检验技术的进步及检测方式的提升，检测出比 普通肌钙蛋白更为敏感的标志物—超敏肌钙蛋 白 ［14 ］ 。研究报道，在急性心肌梗死中，3 ～ 6 h 即 可显著升高 ［15 ］ 。然而在脓毒症引起的心肌损伤中， 该标志物未见显著的效果。可能脓毒症心肌损伤 与心肌梗死的机制不同 ［16 ］ 。研究发现，伴有心功 能不全的脓毒症患者 BNP/NT- BNP 水平升高 ［17 ］ 。 心室扩张可导致 BNP 释放入血，其他因素也导致 BNP 水平升高。脂多糖(Lps)、TNF- α 和 IL- 1β 刺 激心室 BNP mＲNA 的表达，同时降解 BNP 的中性 肽链内切酶活力下降，二者都导致 BNP 水平升 高 ［18 ］ 。NT- proBNP 是 BNP 激素原分裂后没有活性 的 N- 末端片段，与 BNP 相比，半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮 存的 BNP 释放，因此更能反映 BNP 通路的激活。 NT- proBNP 在脓毒症患者血浆中水平升高，且与 cTn- I 成正相关，两者升高越明显病情越危重，可 作为判断心肌是否受损的指标 ［19 ］ 。H- FABP 与当 前诊断心肌损伤的 “金标准”肌钙蛋白有着更好 的敏感性，在心肌损伤的 1 ～3 h 内，血中 H- FABP 浓度就明显升高，6 ～8 h 即可达到峰值，24 ～30 h 后可回落至正常范围 ［20 ］ 。
2. 2 心肌结构的改变
Takasu 等 ［21 ］ 通过对因脓毒症死亡的 39 例患者 进行心脏和肾脏的快速取材，进行免疫组化及电 镜观察发现，间质纤维化和心肌细胞肥大，局灶 性心肌细胞线粒体膜损伤，线粒体嵴结构改变(空 泡和塌陷)，然而很少出现细胞死亡，且自噬体在 大多数样品中并不常见，表明自噬不是脓毒症心 肌细胞修复或细胞死亡的主要机制。在另一项研 究中，Smeding 等 ［22 ］ 将小鼠进行盲肠结扎和穿刺以 诱导败血症，48 h 后用电子显微镜评估线粒体完 整性，结果电子显微镜检查发现广泛肿胀的线粒 体破裂的外膜，自噬体和内部空间的空泡化。 Celes 等 ［23 ］ 通过共聚焦显微镜发现 CLP 诱导的小鼠 脓毒症 24 h 后心脏形态发生了改变，其表现为心 肌细胞肿胀和弥散的局灶性心肌细胞崩解，伴随 着肌动蛋白/肌球蛋白收缩结构的局部破坏。白静 等 ［24 ］ 观察 CLP 诱导的脓毒血症大鼠心肌超微结构， 发现在术 6 h 开始出现局部肌原纤维排列疏松，术 后 12 h 闰盘间隙增宽，线粒体呈空泡化多见，术 后 24 h 肌原纤维排列紊乱，局灶性肌丝溶解、断 裂、线粒体空泡化明显，大部分线粒体破裂，肌 浆网扩张，闰盘间隙增宽。郑晓丽等 ［25 ］ 同样发现 经 CLP 诱导的脓毒症大鼠可见心肌细胞肥大、水 肿及炎性细胞浸润，心肌细胞结构松散、紊乱， 心肌细胞排列紊乱。
3 脓毒症心肌损伤的机制
3. 1 Toll 样受体( TLＲs)
TLＲs 是存在于固有免疫中的模式识别受体， 并通过激活核因子(NF- κB)加剧对细菌感染的过度 炎症反应。TLＲ 相关基因(TLＲ2，3 和 4)被证实参 与了最近研究中的败血症诱导的心脏功能障碍。 其中 TLＲ4 是 TLＲ 家族中研究最多的成员。脓毒症 时由于内毒素(LPS)的刺激，机体内 TLＲ4 在 CD14 和 MD- 2 的协同参与作用下，将信号转导进入胞 内，NF- κB 被快速激活，激活的 NF- κB 快速移至胞 核，同时启动多种炎性因子的转录，产生过量的炎 性因子对组织和器官造成损害 ［ 26 ］ 。来自 TLＲ4 缺陷 小鼠的研究证实了 TLＲ4 在介导嗜中性粒细胞迁移 吞噬功能，减轻炎症，减少活性氧产生和增强细菌 清除方面的重要作用 ［ 27 ］ 。另有研究表明敲除 TLＲ3 可抑制心肌细胞 Fas/FasL 介导的凋亡信号途径 ［ 28 ］ 。 TLＲ2 增加了心肌和血清心脏抑制因子的水平，削弱 了中性粒细胞的迁移功能，从而加剧了心肌损 伤 ［ 29 ］ 。以上研究表明，TLＲs 在脓毒症心肌损伤中 的作用并非如既往认知中 “损伤/保护”的单一模 式，而是多通路、多系统、多层次的相互作用。
3. 2 细胞因子
导致脓毒症心肌损伤的主要因子有肿瘤坏死 因子(TNF- α)白细胞介素 1β(IL- 1β)和 IL- 6。TNF- α 是脓毒症早期主要炎症因子，与心肌收缩和舒张 障碍有关 ［30 ］ 。早期动物实验研究表明，小鼠单克 隆抗 TNF 抗体的给药可以暂时改善感染性休克患 者的心室功能 ［31 ］ 。IL- 1β 是由单核细胞、巨噬细胞 和中性粒细胞受 TNF- α 刺激后产生，且二者有协 同作用，抑制心肌收缩力。另有研究 ［32 ］ 在体外实 验分离出大鼠心室肌细胞作为研究心肌收缩力的 模型，体内实验抽取脑膜炎球菌脓毒症患儿的全 血，证实 IL- 6 通过 p38 丝裂原活化蛋白激酶途径 产生的负性肌力作用，并提出了一种新的逆转心 肌功能障碍的方法。
3. 3 线粒体功能障碍和氧化应激
肌细胞在脓毒症患者及动物模型中均表现出 线粒体超微结构损伤 ［13- 14 ］ 。在脓毒症期间发生的 细胞色素 C 氧化酶的非竞争性抑制，阻断了氧化 磷酸化的过程和抑制了 ATP 的产生 ［33 ］ ，进一步研 究发现其主要影响线粒体电子传递链酶复合物活 性，动物实验显示电子传递链中酶的活性下降 ［34 ］ ， 细胞不能利用氧合产生 ATP，产生大量活性氧从而 抑制氧化磷酸化过程，导致脓毒症相关的心肌抑 制。当线粒体功能障碍持续存在时，损伤的心肌 细胞产生 ＲOS，而 ＲOS 介导的氧化应激介导线粒 体损伤，加速线粒体功能障碍 ［35 ］ 。在动物实验中 已经证明，清除过氧化物可以阻止线粒体功能异 常，改善心脏收缩功能。然而在人体上是否也能 产生相同的作用需要进一步研究。
3. 4 钙调节紊乱
在正常状态下，细胞外钙离子通过 L 型通道进入心肌细胞，释放肌浆网内钙离子，与肌钙蛋 白相结合，并通过 ATP 水解激活心肌收缩 ［36 ］ 。在 脓毒症诱导的心肌损伤中，L 型钙通道密度降低， 由于蛋白的磷酸化紊乱，造成钙吸收障碍，肌丝 钙敏感性和对 ryanodine 受体反应性降低 ［37 ］ 。此 外，损伤相关的分子如 HMGB- 1 通过 TLＲ4- ＲOS 信 号途径增强肌浆网(Sarcoplasmic reticulum，SＲ)钙 泄漏，然后钙瞬变和心肌细胞收缩性下降。因此， 抑制 TLＲ4 或使用抗氧化剂可防止 SＲ 漏钙增加， 从而减轻心肌功能障碍 ［38 ］ 。
3. 5 一氧化氮( NO)
NO 由一氧化氮合成酶(NOS)产生，以组成型 (NOS1，NOS3)和诱导型(NOS2)形式存在。在早 期脓毒症心肌抑制中，NOS1 和 NOS3 诱发了 NO 池，产生大量的 NO ［39 ］ 。大量 NO 可抑制呼吸链复 合物，导致大量活性氧产生，持续抑制心肌 ［40 ］ 。 研究表明 NOS2 可能介导晚期脓毒症中发生的心肌 抑制。NO 对心肌抑制的另一个副作用是 NO 代谢 产生的过氧亚硝酸盐，研究显示其可能通过影响 线粒体通透性转换孔的功能，从而导致线粒体功 能障碍 ［41 ］ 。
4 中医对脓毒症心肌损伤的认识
4. 1 病因病机
古代文献中没有直接与脓毒症心肌损伤相关 病名的记载，但依其临床表现，当属中医学 “心 悸 ”“胸痹” “喘证” “水肿”等范畴，脓毒性休 克和多脏器功能障碍则属于 “厥证” 、 “脱证” 。 《黄帝内经 》《伤寒论 》《温病条辨 》《温热论》等 专著皆以研究感染性疾病为主。经过几千年的临 床实践，中医药在防治脓毒症、器官损伤方面积 累了丰富的经验。中医药防治脓毒症有其优势， 当代医家在前人论述的基础上，对脓毒症心肌损 伤的病因病机论治更加丰富。目前对脓毒症的病 机认识主要有毒热内蕴、瘀血阻络、正气不足和 腑气不通等观点。
4. 1. 1 三证三法: 王今达等 ［42 ］ 认为毒热、血瘀、 急性虚证是脓毒症的基本病机，清热解毒、活血 化瘀、扶正固本是其基本治法，提出了 “三证三 法”是治疗脓毒症的基本大法。研究 ［43 ］ 发现 “三 证三法”的辨证论治体系可以通过多途径、多方 位作用于心肌，对脓毒症心肌抑制患者产生全面 保护作用。针对全身炎症反应综合症和多器官功 能障碍综合征可采用 “菌毒并治”理论及细菌、 内毒素、炎性介质并治 ［44 ］ 。李银平等 ［45 ］ 将 “三证 三法”与 “菌毒并治”结合起来，提出了 “四证 四法” 。从中医理论讲感染属于毒热证范畴，感染 后炎症介质的释放能直接或间接损伤心肌细胞 ［46 ］ ， 临床运用清热凉血解毒、活血化瘀、益气固本药 物后可明显减轻心肌抑制，改善心功能。
4. 1. 2 正虚毒损、络脉瘀滞: 刘清泉教授结合六 经、卫气营血对脓毒症进行辨证，提出脓毒症的 中医病机为正虚毒损、络脉瘀滞，正气不足、毒 邪内蕴、络脉瘀滞是脓毒症形成的关键。刘教授 认为本病应归属于中医伤寒、温病的范畴，六经 辨证、卫气营血辨证、脏腑辨证、八纲辨证对于 本病都有非常重要的指导意义 ［47- 48 ］ 。毒邪分内毒 和外毒，内毒主要包括代谢废物、病理产物、生 理物质，外毒主要有外感六淫毒邪，或外伤、烫 火伤、中毒等，其中内毒是至虚的主要原因。外 来之毒扰乱机体正常代谢及功能，入里化热，变 生热毒，热毒煎熬血液，加之气虚无以行血，则 血流瘀滞，凝滞心脉，心肌功能异常而见心脏射 血分数下降和血流动力学的改变。正虚难以抗邪 外出，而致毒热、瘀血和痰浊积于体内，毒邪进 一步危害机体。络脉分布广泛，遍及周身，全身 各脏器通过经络互相连续。络病具有易滞易瘀， 易入难出、易积成形的特点。毒邪一旦进入身体， 就可随络脉中气血的运行而进入全身各脏器，因 此脓毒症可导致全身多脏器功能障碍，包括心肌 抑制 ［49 ］ 。由于脓毒症正虚而邪盛，毒邪可由表浅 之阳络迅速深入阴络，成为主要的病变位置。因 此，解毒、排毒、通络应贯穿于脓毒症治疗始终， 扶正解毒通络、分层扭转是脓毒症的主要治则。
4. 2 理法方药
4. 2. 1 清热解毒法: 脓毒症患者早期运用清热解 毒药，祛邪透外，减轻炎症反应，可有效截断病 情的发展，保护脏器的功能。冷建春等 ［50 ］ 将 38 例 脓毒症患者随机分为治疗组(西医常规治疗加清瘟 败毒饮)18 例和对照组(西医常规治疗)20 例，疗 程7 d，分 别 比 较 治 疗 前 后 中 医 症 状 积 分、 APACHEⅡ评分以及外周静脉血 TNF- α、IL- 1、IL- 6 和 IL- 10 水平的变化。结果显示: 治疗组比对照 组 TNF- α、IL- 1、IL- 6、IL- 10 水平及 APACHEⅡ评 分下降更明显(P ＜0.05)。清瘟败毒饮可有效调节 TNF- α、IL- 6、IL- 1 和 IL- 10 水平，抑制过度炎症反 应，减轻心肌抑制，改善心功能。奚希相等 ［51 ］ 将 50 例脓毒症邪陷肺卫证患者按随机数字表法随机 分为西医组与中西医组(西医常规加清瘟败毒饮) 各 25 例，3 d、7 d观察 APACHE Ⅱ评分、CＲP、 WBC、中医证候评分、退热时间等各项目变化。 结果显示: 清瘟败毒饮可明显缩短退热时间，降 低 APACHEⅡ评分、CＲP、WBC、中医证候评分 等，有效截断了卫气营血入里化热的转变，保护 了心肺等其他脏器。
4. 2. 2 化瘀通络法: 脓毒症患者早期未能祛邪外 透，毒热入络，炼液化痰，阻塞脉络，进一步加 重炎症介质的释放，抑制心肌功能。临床研究中 运用王今达教授研制的血必净注射液可有效减轻 炎症反应，减轻脏器损害。茅尧生等 ［52 ］ 将 49 例脓 毒性休克患者分为血必净组(25 例)和对照组(24 例)，记录治疗前和治疗后血流动力学指标检测和 氧代谢。血必净组在治疗后各时间点 HＲ、MAP、 CVP、MPAP、PVＲ、CO、SVＲ 和 Lac 均较治疗期 和对照组显著变化(P ＜0. 05)。研究表明: 血必净 注射液能迅速逆转脓毒性休克的血流动力学异常， 明显改善外周血管功能，降低肺血管阻力，改善 心功能。曾凡杰等 ［53 ］ 将 54 例伴有心肌损伤的脓毒 症休克患者分为对照组(27 例)和观察组(27 例)。 对照组在西医常规治疗上并予以乌司他丁(20 万 U，2 次/d，连续7 d)抗炎治疗; 观察组在对照组治 疗基础上加用血必净注射液(50 mL，2 次/d，连续7 d)。2 组治疗 7 d 后 cTn- I、BNP 及 CK- MB、LDH， 炎症 指 标 TNF- α、IL- 6 水 平 均 有 所 下 降 ( P ＜ 0. 01)，但与对照组比较，观察组加用血必净后各 项指标下降更明显，差异有统计学意义 ( P ＜ 0. 01)。血必净注射液通过降低体内炎性细胞水 平，抑制过度炎症反应，对心肌产生保护作用。 4. 2. 3 扶正固脱法: 扶正，尤其是补气通阳，使 阳气畅达，恢复络脉出入自由、充盈满溢的正常 状态，有利于抗邪而出，防止内生毒邪的进一步 损害。郭楠等 ［54 ］ 将 28 例脓毒症休克患者随机分为 2 组，在给予常规西药治疗的基础上加用生脉注射 液和参附注射液(大剂量 A 组，小剂量 B 组)，大 剂量组 A 组可在更短的时间内纠正休克和组织缺 氧状态，增加血压和尿量，减少血管活性药物用 量及用药时间。由此可见，针对脓毒性休克患者， 应用生脉、参附注射液，发挥其益气益阴、固阳 固脱之功效，在改善心肌功能、加强脏器功能保 护上，具有积极作用。邹捍东等 ［55 ］ 在给脓毒症患 者抗集束化治疗基础上同时加用参附注射液。研 究显示: 参附组和对照组的脓毒症患者血 cTn- I 和 NT- proBNP 均有明显升高，随着 ICU 脓毒症集束化 治疗的进行，血 cTn- I 和 NT- proBNP 水平呈下降趋 势。而在相同观察时点(24、48、72 h)，参附组的 患者血 cTn- I 和 NT- proBNP 水平明显低于对照组， 结果提示参附注射液可以有效减轻脓毒症患者的 心肌损伤。刘涛等 ［56 ］ 在常规集束化治疗的基础上 给予参附注射液 50 mL/次，10 mL/h，2 次/d，疗 程 7 d。2 组治疗后第 1 天 NT- proBNP、cTn- T 即开 始升高，均呈上升趋势，第 3 天时逐渐回落，第 7 天时降至最低，参附组的下降程度明显低于对照 组。参附注射液可显著抑制 NT- proBNP 及 cTn- T 升 高，减轻脓毒症患者心肌损伤，增加心肌收缩力， 改善心功能。
5 小结与展望
心肌损伤后的功能抑制是脓毒症死亡的重要 原因之一。脓毒症引起心肌损伤主要表现为左右 心室功能的障碍，较早表现在左室射血分数的下 降，其次为左右心室舒张功能的障碍。脓毒症心 肌损伤标志物的研究也伴随着检验技术的进步及 检测方式的提升而更为灵敏，然而在临床中，单 纯的依靠一种标志物很难对心肌损伤进行准确地评 价，往往需要多个标志物联合才能更准确评估心肌 损伤的程度。在动物及人体脓毒症心肌细胞的超微 结构中均发现了心肌细胞的水肿，结构的破坏及线 粒体的损伤，直接证实了脓毒症引起的心肌损伤。 脓毒症心肌损伤的机制与 TOLL 样受体、细胞因子、 线粒体功能障碍和氧化应激等密切相关。在中医理 论指导下中医药的介入能明显降低 cTn- I、NT- proBNP、TNF- α、IL- 6 等抑制因子和炎症指标，减 轻心肌抑制，改善心功能，降低 APACHE Ⅱ 评分。然 而，中医药对脓毒症心肌损伤相关病死率并没有明 显降低。因此，深入地研究脓毒症引起的心肌损伤 仍将是未来研究的重要方向。
来源：北京中医药 作者：王东东 吴彦青 王晓鹏 刘清泉 郭玉红
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